明万历二十年(1592),陕西著名学者、御史冯从吾因疏忤明神宗朱翊钧罢官归里后,与友人萧辉之、周淑远等在此地之西宝庆寺讲学，弟子与日俱增，而寺地狭小无法收纳更多学习之人。直到明万历三十七年（公元1609年），陕西的最高行政长官汪可受、按察使李天麟、参政熊应占、闵洪学及副使陈宁、段猷显等,为冯从吾另择宝庆寺之东的小悉园处创建关中书院。
关中书院的创立者冯从吾，在入仕前本已是名声斐然的关中大儒，他弃官讲学，发扬“为天地立心，为生民立命，为往圣继绝学，为万世开太平”的关学。冯从吾继承北宋张载的衣钵，在关中讲授关学，成为了明代关学第一人。明清之际的哲学家李二曲曾说：“关学一派，张子（即张载）开先，泾野接武，至从吾而集其成，宗风赖以大振”。
冯从吾雕像
冯从吾主持书院，并与周淑远(进士，西安府人，曾任湖广左布政使)，龙遇奇(进士，江西吉安人，曾任陕西巡按)、萧辉之(长安县人)等学界名流主讲，最终使关中书院成为全国闻名的学术传播中心和人才培养机构，享有“北方东林”之美誉。
冯从吾继承了张载所提倡的“学则多疑”的特点，而且根据自己的治学经验，提出了“学、行、疑、思、恒”五字结合的治学方法。强调学与行应该紧密结合，戒空谈、敦实行，只有切实专做，才能获得真学问。在学习中，思与疑应是相辅相成的辩证关系，“思而疑、疑而思，辩之必欲其明，讲之必欲其透也”。另外，学习还必须要有恒心，要孜孜不倦地坚持下去。这五字结合的治学方法，符合人类治学的基本规律，时至今日仍不失为读书、学习所借鉴的方法。
冯从吾不仅重视文化教学，更注重德育教学。他于明万历二十四年（公元1596年）在宝庆寺讲学时，特意撰写一篇名曰《谕俗》的短文，其文开篇就写道：“千讲万讲不过要大家做好人，存好心，行好事，三句尽之矣。”并将一副旧联赠予学生：“做个好人，心正、身安，魂梦稳；行些善事，天知、地鉴，鬼神钦”。
关中书院在冯从吾的主持下在整个明朝中后期都闻名遐迩，但由于朝政腐败，明天启五年，阉党魏忠贤得势专权，诬陷镇压东林书院一帮文人，关中书院及其主讲者冯从吾先生受到牵连。天启六年（1626年），明熹宗下旨“一切书院俱著拆毁”，关中书院同东林、江右、徽州等书院一起被拆毁，孔子像也被掷到了西安城角。冯从吾静坐于宝庆寺华塔之下，亲眼目睹了自己倾注毕生心血的书院变为废墟，悲愤成疾，咯血而病，于天启七年（公元1627年）二月饮恨长逝了，终年71岁。崇祯年间关中书院虽然得以重建，但其影响也再不及从前了。
明清之际，战乱不止，关中书院遭到很大破坏，学子四散。清康熙三年(公元1663年)，陕西巡抚贾汉复又令西安知府叶承祧、咸宁知县黄家鼎对书院进行整修。康熙四十一年（公元1702年)，关中书院被用为督学使署，成为当时陕西省教育行政长官的办公机关。康熙六十一年(公元1722年)，督学改驻三原，关中书院重又恢复，并将原在西大街中段路南正学街与原陕西省图书馆南院处的正学书院并入，扩大其规模。
雍正十一年(公元1733年)，清廷拨给关中书院帑银1000两，作为书院经费补贴。乾隆二十一年(公元1756年)，御赐书院“秦川浴德”匾额。三十六年(公元1771年)，巡抚毕沅莅任之初，以为“移风易俗，教化为先”重视学校教育，于是重新修建关中书院，并延请江宁进士戴祖启来陕主持关中书院，还在全省选拔一批优秀生徒于书院学习。不数年，这些生徒学业有成，乡试中，中式膺馆选者大半，一时称为盛事。嘉庆、道光年间，书院仍历有增修，而至咸丰、同治年间,因连年兵燹，教育荒废，关中书院如同关闭。
同治十二年(公元1873年),布政使谭钟麟重新整顿关中书院，参照朱子白鹿书院规章和课程设置，修正了书院的课程,并提出重躬行、讲经义、稽史事、通时务、严课程五则办学要求。光绪七年(公元1881年)，巡抚冯誉骥于院内设立“志学斋”，选拔高材生入斋学习。数年后,按察使黄彭年会同布政使曾龢，为书院增建斋舍，并广购珍贵图书，以供师生借阅参考，书院面貌为之一新。关中书院规制，设山长一人，由抚台聘请，掌管教务；监院一人，专管庶务；斋长二人，代表生徒，协助书院管理。课程有经、史、子、集，考课有诗、古文、词、八股试贴、策论、杂著等。每月一官考，分月由大吏来主考。成绩优秀被列为超等、特等的给以奖赏。除此以外，每月课堂测验二次或三次，由山长主考，成绩优异的给予“膏火”生活津贴而无奖赏。肄业生员，根据学业成绩，可举为贡生、廪生和附生。关中书院的经费旧有生息银3190余两，另由粮道每年补贴经费3000两。光绪二十九年(1903)，陕西巡抚升允改关中书院为陕西第一师范学堂。
新中国成立后被列为陕西省重点文物保护单位，1985年恢复陕西省西安师范学校名称。今天的关中书院为西安文理学院初等教育学院所在地。如今的关中书院，依旧古树参差，庭院深深，楼阁齐整，书声琅琅，从关中书院的大门窥视进去，文风犹存，古风依然，还是让人不禁心生向往。
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